引用本文
朱国玉, 王军, 阎仁信, 石建忠. 缴获毒品中氯胺酮类似物2-（2-氟苯基）-2-甲基氨基-环己酮的检验[J].刑事技术, 2020,45(6):628-632
ZHU Guoyu, WANG Jun, YAN Renxin, SHI Jianzhong. Ketamine-Analogous 2-(2-Fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone Detected in the Seized Drugs[J]. Forensic Science and Technology,2020,45(6): 628-632  
doi: 10.16467/j.1008-3650.2020.06.016
Permissions
Copyright©2020, 《刑事技术》编辑部
《刑事技术》编辑部
缴获毒品中氯胺酮类似物2-（2-氟苯基）-2-甲基氨基-环己酮的检验
朱国玉1, 王军2, 阎仁信1, 石建忠1
1．南通市公安局,江苏 南通 226007
2.江苏警官学院刑事科学技术系,南京 210031

第一作者简介：朱国玉,男,江苏南通人,硕士,助理工程师,研究方向为毒物毒品分析。E-mail: 547110683@qq.com

摘要

目的 对疑似氯胺酮白色晶体进行分析。方法 使用气相色谱质谱联用仪（GC/MS）、液相色谱四级杆飞行时间质谱仪（Q-TOF LC/MS）、核磁共振氢谱（H NMR）、核磁共振碳谱（13C NMR）、核磁共振氟谱（19F NMR）、红外光谱（IR）等方法分析,数据同文献报道一致。结果 确认白色晶体为氯胺酮的类似物2-(2-氟苯基)-2-甲基氨基-环己酮,为国内首次在疑似毒品中检出。

结论

2-(2-氟苯基)-2-甲基氨基-环己酮为不法分子为逃避打击刻意合成的新精神活性物质,需引起相关部门重视。

关键词: 法医毒物学; 氯胺酮类似物; 策划药; 2-(2-氟苯基)-2-甲基氨基-环己酮; 氟胺酮
中图分类号:DF795.1 文献标志码:A 文章编号:1008-3650(2020)06-0628-05
Ketamine-Analogous 2-(2-Fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone Detected in the Seized Drugs
ZHU Guoyu1, WANG Jun2, YAN Renxin1, SHI Jianzhong1
1. Nantong Public Security Bureau, Nantong 226007, Jiangsu, China
2. Department of Criminal Science and Technology, Jiangsu Police Institute, Nanjing 210031, China
Abstract

Objective To determine the composition of one seized white crystal sample suspected to be ketamine.Methods The sample was analyzed through gas chromatography-mass spectroscopy, quadrupole time-of-flight liquid chromatography mass spectroscopy, H/13C/19F NMR and infrared spectrum, with all the obtained data to compare with those from the published literatures.Results The white crystal was proved of ketamine analogue, the 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone, which was asserted of the first time to have it detected from suspected drugs in China.Conclusions The 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone is a new psychoactive substance that was deliberately synthesized by clandestine chemists who intended to avoid legal punishment, thus requiring that the relevant department/authority be paid of more attentions.

Key words: forensic toxicology; ketamine analogue; designer drugs; 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone; fluoroketamine

伴随着互联网的发展, 制毒技术在全球范围内蔓延。不法分子为逃避打击处理, 通过化学修饰, 使用在被管制毒品分子结构的基础上增加、改变取代基的方法, 合成一系列与管制毒品结构相似的新型毒品, 主要有合成大麻素类[1]、合成卡西酮类[2]、合成芬太尼类[3, 4]、新型苯二氮卓类[5]等。以国内常见毒品氯胺酮为母体进行修饰的新型毒品报道较少, 本文作者在对一起贩毒案件中缴获的疑似毒品检验中检出不明成分, 经气相色谱质谱联用仪（GC/MS）、液相色谱四级杆飞行时间质谱仪（Q-TOF LC/MS）、核磁共振氢谱（H NMR）、核磁共振碳谱（13C NMR）、核磁共振氟谱（19F NMR）、红外光谱（IR）分析, 确认为氯胺酮的类似物2-(2-氟苯基)-2-甲基氨基-环己酮, 为该物质首次在国内毒品缴获物中被检出。

1 材料与方法
1.1 实验样品

2018年12月, 南通市公安局抓获一名涉嫌贩毒嫌疑人, 并在嫌疑人住处查获一袋白色晶体, 据嫌疑人自述该晶体为氯胺酮, 办案单位将白色晶体送检。

1.2 仪器和试剂

岛津QP 2010 Plus GC/MS气相色谱串联质谱联用仪, 配有AOC-6000 自动进样器; 安捷伦6500型Q-TOF LC/MS四级杆-飞行时间串联液质联用仪, 液相色谱为1200型四元泵, 配PCDL数据处理软件及数据定性处理软件; Bruker ARX 300NMR核磁共振仪（300 MHz）; PerkinElmer Spectrum Two 傅里叶变换红外光谱仪。

电子天平（Mettler-Toledo公司）; 超声波清洗器; Sigma 3K-16L高速离心机。

甲醇、甲酸铵、甲酸为色谱纯试剂; 氯胺酮标准品由公安部物证鉴定中心提供; 超纯水由Millipore超纯水仪制取。

1.3 样品的制备

取10.0 mg白色晶体, 加入10.0 mL甲醇, 超声10 min溶解, 离心后将上清液(1 mg/mL)进行GC/MS分析。将上清液稀释至100 ng/mL浓度, 进行Q-TOF LC/MS分析。

取约10 mg白色晶体, 研磨成粉末后, 使用CDCl3溶解后进行H NMR、13C NMR和19F NMR分析(H NMR测试时, 加入1% TMS作为内标)。取适量白色晶体粉末, KBr压片后进行红外分析。

1.4 GC/MS条件

GC条件：DB-5MS型石英毛细管柱(30 m× 0.25 mm× 0.25 μ m); 进样口温度280 ℃; 柱温50 ℃, 保持0.5 min, 以25 ℃/min升温至200 ℃, 再以5 ℃/min升温至300 ℃保持5 min; 载气He; 进样量1.0 μ L; 50∶ 1分流进样。

MS 条件：EI 源, 电子能量70 eV, 离子源温度230 ℃, 传输线温度280 ℃, 四级杆温度150 ℃, 扫描范围m/z 35~550, 全扫描检测方式。

1.5 Q-TOF LC/MS条件

LC条件：流动相A为5 mmol/L乙酸铵水溶液（含0.1%甲酸）, 流动相B为甲醇; A∶ B（体积比）=70∶ 30, 流速为0.4 mL/min, 恒流6 min; 色谱柱为Zorbax Eclipse C18 (2.1 mm× 150 mm, 5 μ m), 柱温30 ℃, 进样量1 μ L。

MS条件：ESI正模式, 气体温度350 ℃, 干燥气 9 L/min, 裂解电压130 V, 锥孔电压 65 V, 离子喷雾电压4 000 V; 参比质量(m/z) 121.050 9和922.009 8; 一级质谱检测质量范围m/z 100~1 000。

2 结果与讨论
2.1 样品的GC/MS分析结果

经GC/MS检测, 在8.29 min处出现一色谱峰。该色谱峰的质谱图见图1a, 主要质谱碎片为m/z 164、193、122、135、136、122、109。经与NIST17谱库比对, 未比中谱库内成分。由于常见毒品均已收录于NIST17谱库中, 初步分析该样品可能是新型毒品或是毒品前体。将样品与含有新精神活性物质的WGDRUG (Scientific Working Group for the Analysis of Seized Drugs)谱库进行比对, 比中2-Fluoro Deschloroketamine, 即将氯胺酮分子中的氯原子替换为氟原子。样品质谱图与WGDRUG在互联网报道的质谱图[6]一致。氯胺酮的质谱图见图1b。

图1 质谱图（a：样品; b：氯胺酮）Fig.1 Mass spectrums of the sample (a) and ketamine (b)

样品质谱图中主要离子碎片为m/z 164、193, 比氯胺酮的主要离子碎片m/z 180、209的质量数少16, 与35Cl原子与19F原子的质量差一致。由此推测, 样品与氯胺酮仅差一个取代原子, 与谱库比对结果相一致。经提取样品离子色谱图m/z 221、245、290、327, 并与总离子流图的保留时间比较, 发现m/z 221的保留时间与总离子流图的保留时间一致, 说明m/z 221可能是样品的分子离子峰, 同样比氯胺酮的分子离子峰m/z 237小16。该样品的准确分子量在下节中由Q-TOF LC/MS进行测试。

2.2 样品的Q-TOF LC/MS分析结果

Q-TOF的质谱图见图2, 显示离子峰质量为222.129 23。在正模式下, 为样品分子与H+形成的加和离子。经去除加和的H+质量, 并通过数据处理软件检索, 比中C13H16FNO（分子量为221.121 59）。

图2 样品的加和分子离子峰Fig.2 Accurate mass weight of the sample under its adduct with H+

从数据可以看出, 比中分子的分子量与实际检出分子量误差很小, 数据结果可信。分子式C13H16FNO, 与质谱库比中的2-Fluoro Deschloroketamine分子式一致。

2.3 样品的H NMR、13C NMR、19F NMR分析结果

样品的H NMR、13C NMR、19F NMR谱图分别见图3。

图3 样品的H NMR图（a）、13C NMR图（b）和19F NMR图（c）Fig.3 NMR spectrums of the sample (a: H NMR; b: 13C NMR; c: 19F NMR)

H NMR数据：δ ：1.56~1.65(1H, m), 1.78~1.87(2H, m), 1.99(1H, m), 2.42~2.60(6H, m), 3.44~3.48(1H, d), 7.13~7.19(1H, dd, J=8.92Hz), 7.36~7.41(1H, t, J=7.44 Hz), 7.47~7.53(1H, dd, J=7.80 Hz), 7.88~7.93(1H, t, J=7.70 Hz), 9.85/10.41(1H, s)。共计16个H, 其中高场11个H为4个亚甲基及1个甲基, 由于环己烷构象中直立键与平伏键的差异, 亚甲基的H生裂分, 部分位移与甲基H的位移重合, 导致在2.42~2.60有多重峰出现。低场的4个H来自苯环, 从峰的裂分情况（2个dd峰和2个t峰）及耦合常数可以确定, 苯环的两个取代基为邻位取代。9.85及10.41为亚氨基质子异构产生的2个峰。

13C NMR数据：δ ：21.6(s, CH2), 28.1(s, CH2), 28.3(s, CH2), 36.4(s, CH2), 38.9(d, CH2), 70.1(s, 连接亚氨基的CH3), 116.6(d, 芳环CH), 118.5(d, 芳环CH), 126.0(d, 芳环CH), 130.8(d, 芳环CH), 132.7(d, 芳环CH), 163.0(s, F取代的芳环CH), 203.7(s, C=O)。

19F NMR数据：δ ：108.3(s, F)。从19F NMR谱图中可以看出, 分子中含有氟原子。

2.4 样品的IR分析结果

样品的红外谱图见图4。IR 数据(KBr)：2 955、2 924、2 871、1 728、1 614、1 557、1 493、1 459、1 231、1 118、1 054、1 208、774 cm-1, 与王世玉等[7]的报道一致。

图4 样品的红外光谱图Fig.4 Infrared spectrum of the sample

综合分析GC/MS、Q-TOF LC/MS、H NMR、13C NMR、19F NMR、IR等数据, 确认该白色晶体的主要成分为2-(2-氟苯基)-2-甲基氨基-环己酮。

2.5 推测的2-(2-氟苯基)-2-甲基氨基-环己酮质谱裂解过程

氯胺酮及氯胺酮类似物的质谱规律已有文献报道[8, 9], 2-(2-氟苯基)-2-甲基氨基-环己酮与氯胺酮结构相似, 据此推测样品的质谱裂解过程见图5。

图5 推断2-(2-氟苯基)-2-甲基氨基-环己酮的裂解过程Fig.5 Postulated EI-fragmentation pathway of 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone

3 结论

2-(2-氟苯基)-2-甲基氨基-环己酮, 其合成方法国内最早报道于1987年[7], 是作为麻醉药物研究, 合成路径同氯胺酮相似。2014年, 国外也有其合成的报道[10], 并作为氯胺酮的衍生物进行研究。该两篇文献报道的合成方法基本相似。氯胺酮衍生物的研究, 早期论文[11, 12, 13]及专利[14]主要是对氯胺酮分子中环己酮基团进行取代修饰, 也有将环己酮基团替换为内酰胺衍生物的报道[15]。从2012年起, 开始有对氯胺酮分子中氯苯基团进行取代修饰的报道, 分别将氯苯替换为甲氧基苯[16]、烷基取代苯[17]。近年来, 研究最多的氯胺酮衍生物是2-(3-甲氧基苯基)-2-乙氨基环己酮(英文名：methoxetamine)[18, 19, 20]和乙基去甲氯胺酮(英文名：2-oxo-PCE)[21, 22], 与氯胺酮相比, 这两个衍生物中氨基取代基变为乙基, 并对苯环上的氯原子进行了替换或消除。2015年, 这两个氯胺酮衍生物在国内被列入管制目录。但大部分文献均没有2-(2-氟苯基)-2-甲基氨基-环己酮的报道。Wallach等[23]根据互联网信息认为, 2-(2-氟苯基)-2-甲基氨基-环己酮是在2015年左右开始流行。互联网上的讨论表明2-(2-氟苯基)-2-甲基氨基-环己酮的效力与氯胺酮相当或稍好。经过查阅互联网, 国外（美国）于2018年12月开始有2-(2-氟苯基)-2-甲基氨基-环己酮的报道[24], 与本实验室的发现时间一致。2-(2-氟苯基)-2-甲基氨基-环己酮, 英文名2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone, CAS号为111982-49-1, 根据构型不同, 部分文献中CAS号为111982-50-4。王世玉等[7]将其简称为氟胺酮, 部分英文文献中将其简称为Fluoroketamine、2-Fl-2′ -Oxo-PCM、2-FDCK、2-Fluroketamine、2-FK等。根据互联网使用者的描述[25]：使用10 mg时, 效果不明显; 在使用75 mg后, 出现视力模糊、幻视, 并有灵魂出窍的感觉, 同赛洛西宾的致幻效果相似; 1 h后, 痛觉减少, 心情有愉悦感。但其毒理及药理性质, 目前没有明确报道。据本案嫌疑人交代, 其并不知持有2-(2-氟苯基)-2-甲基氨基-环己酮的具体成分, 而是作为氯胺酮出售。根据2018年发布的《关于将4-氯乙卡西酮等32种物质列入非药用类麻醉药品和精神药品管制品种增补目录的公告》, 2-(2-氟苯基)-2-甲基氨基-环己酮尚未列入管制。世界范围内, 2-(2-氟苯基)-2-甲基氨基-环己酮在英国被列入B类毒品[26], 在拉脱维亚也列入管制[27], 在其他国家未见报道。从此可看出, 2-(2-氟苯基)-2-甲基氨基-环己酮尚未在世界范围及互联网泛滥, 近年来也未发现科学家对其药用价值的研究文献。因此, 其产生原因是不法分子刻意将氯胺酮分子中的氯原子替换为氟原子, 以达到逃避打击的目的。

本文通过GC/MS、Q-TOF LC/MS、H NMR、13CNMR、19F NMR、IR等方法对疑似氯胺酮的白色晶体进行分析, 确认该白色晶体为氯胺酮的类似物2-(2-氟苯基)-2-甲基氨基-环己酮, 为国内首次在疑似毒品中检出, 需引起监管部门重视。

参考文献
[1] Publications Office of the European Union. Perspectives on drugs: synthetic cannabinoids in Europe[R/OL]. [2019-04-10]. http://www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/2753/POD_Synthetic%20cannabinoids_0.pdf. [本文引用:1]
[2] United Nations publication. World drug report 2016[R/OL]. [2019-01-05]. https://www.unodc.org/doc/wdr2016/WDR_2016_ExSum_english.pdf. [本文引用:1]
[3] Publications Office of the European Union. Fentanils and synthetic cannabinoids: driving greater complexity into the drug situation[R/OL]. [2019-01-05]. http://www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/8870/2018-2489-td0118414enn.pdf. [本文引用:1]
[4] DEA Strategic Intelligence Section. Fentanyl remains the most significant synthetic opioid threat and poses the greatest threat to the opioid user market in the United States[R/OL]. [2019-01-05]. https://www.dea.gov/sites/default/files/2018-07/PRB-DIB-003-18.pdf. [本文引用:1]
[5] Publications Office of the European Union. The misuse of benzodiazepines among high-risk opioid users in Europe[R/OL]. [2019-01-05]. http://www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/2733/Misuse%20of%20benzos_POD2015.pdf. [本文引用:1]
[6] The Drug Enforcement Administration’s Special Testing and Research Laboratory. 2-Fluoro deschloroketamine[R/OL]. [2019-01-06]. http://www.swgdrug.org/Monographs/2-Fluoro%20deschloroketamine.pdf. [本文引用:1]
[7] 王世玉, 李崇熙. 麻醉活性物质-氟胺酮的合成[J]. 北京大学学报(自然科学版), 1987(2): 116-119.
(WANG Shiyu, LI Chongxi. The synthesis of anaesthesia-active substance: fluoro-substituted ketamine[J]. Journal of Peking University (natural science), 1987(2): 116-119. ) [本文引用:3]
[8] 高利娜, 刘俊亭, 杨卓. GC/MS定性K粉及其中间体的应用[J]. 刑事技术, 2008(4): 50-51.
(GAO Lina, LIU Junting, YANG Zhuo. Determination of ketamine and its intermediates with GC/MS[J]. Forensic Science and Technology, 2008(4): 50-51. ) [本文引用:1]
[9] FRISON G, ZAMENGO L, ZANCANARO F, et al. Characterization of the designer drug deschloroketamine (2-methylamino-2-phenylcyclohexanone) by gas chromatography/mass spectrometry, liquid chromatography/high-resolution mass spectrometry, multistage mass spectrometry, and nuclear magnetic resonance[J]. Rapid Commun Mass Spectrom, 2016, 30(1): 151-60. [本文引用:1]
[10] MOGHIMI A, RAHMANI S, ZARE R, et al. Synthesis of 2-(2-Fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone as a new ketamine derivative[J]. Synthetic Communications, 2014, 44(14): 2021-2028. [本文引用:1]
[11] PARCELL R F, SANCHEZ J P. Synthesis of ketamine metabolites I and II and some anomalous reactions of 6-bromoketamine[J]. Journal of Organic Chemistry, 1981, 46(25): 5055-5060. [本文引用:1]
[12] SUK-CHANG H. Synthesis and stereochemical studies of ketamine analogs[D]. Monroe, Louisiana: Northeast Louisiana University, 1983. [本文引用:1]
[13] LAI I, HONG S-C, DAVISSON J N. Ketamine metabolism: identification and synthesis of a deaminated product[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 1985, 74(4): 486-488. [本文引用:1]
[14] KOGAN T P, SOMERS T C. Ketamine analogues for the treatment of thrombocytopenia: EP0623343A1[P]. 1993. [本文引用:1]
[15] ZARANTONELLO P, BETTINI E, PAIO A, et al. Novel analogues of ketamine and phencyclidine as NMDA receptor antagonists[J]. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21(7): 2059-2063. [本文引用:1]
[16] AHMADI A, KHALILI M, HAJIKHANI R, et al. Synthesis and study the analgesic effects of new analogues of ketamine on female wistar rats[J]. Medicinal Chemistry, 2012, 8(2): 246-251. [本文引用:1]
[17] ELHAWI H, EINI H, DOUVDEVANI A, et al. Improved methods for thermal rearrangement of alicyclic α-hydroxyimines to α-aminoketones: synthesis of ketamine analogues as antisepsis cand idates[J]. Molecules, 2012, 17(6): 6784-6807. [本文引用:1]
[18] CHIAPPINI S, CLARIDGE H, CORKERY J, et al. Methoxetamine: an analogue of ketamine[J]. Current Drug Abuse Reviews, 2013, 6(4): 283-284. [本文引用:1]
[19] CRAIG C L, LOEFFLER G H. The ketamine analog methoxetamine: a new designer drug to threaten military readiness[J]. Military Medicine, 2014, 179(10): 1149-1157. [本文引用:1]
[20] BOTANAS C J, PEñA J B D L, PEñA I J D, et al. Methoxetamine, a ketamine derivative, produced conditioned place preference and was self-administered by rats: evidence of its abuse potential[J]. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 2015, 133: 31-36. [本文引用:1]
[21] CHONG Y, TANG M, CHAN C, et al. 2-oxo-PCE: ketamine analogue on the streets[J]. Hong Kong Medical Journal, 2017, 23(6): 665-666. [本文引用:1]
[22] TANG M H Y, CHONG Y K, CHAN C Y, et al. Cluster of acute poisonings associated with an emerging ketamine analogue, 2-oxo-PCE[J]. Forensic Science International, 2018, 290: 238-243. [本文引用:1]
[23] WALLACH J, BRANDT S D. 1, 2-diarylethylamine- and ketamine-based new psychoactive substances, hand book of experimental pharmacology[M]. Berlin, Heidelberg: Springer, 2018. [本文引用:1]
[24] 2F-DCK Crystal (2-FDCK)[EB/OL]. [2019-01-06]. https://www.ecstasydata.org/view.php?id=6860. [本文引用:1]
[25] Like I had a new option 2-Fluorodeschloroketamine[EB/OL]. [2019-01-07]. https://www.erowid.org/experiences/exp.php?ID=109522. [本文引用:1]
[26] Government of the United Kingdom. The misuse of drugs act 1971 (amendment) order 2013[R/OL]. [2019-01-06]. http://www.legislation.gov.uk/uksi/2013/239/introduction/made. [本文引用:1]
[27] Ministry of Health of the Republic of Latvia. Noteikumi par Latvijā kontrolējamajām narkotiskajām vielām[R/OL]. [2019-01-06]. http://www.vm.gov.lv/images/userfiles/metodiskas_vadlinijas_080914.doc. [本文引用:1]