和肽素在急性心肌梗死致心源性猝死法医病理学诊断中的应用
王代鑫1, 张有友2, 张顺平3, 万佳1, 黄万麒1, 周小伟4,*
1.湖南省人民医院司法鉴定中心,长沙 410000
2.华中科技大学同济医学院法医学系,武汉430000
3.福建省武夷山市公安局,福建 武夷山 354300
4.湖北崇新司法鉴定中心,武汉 430415
* 通讯作者:周小伟,男,湖北荆州人,博士,主检法医师,研究方向为法医病理学。E-mail: zhouxiaowei@hust.edu.cn

第一作者简介:王代鑫,男,湖南南县人,主检法医师,研究方向为法医病理学。E-mail: 470063799@qq.com

摘要

猝死作为一种严重危害人类生命健康的综合征,在临床实践和法医鉴定过程中受到高度的重视。所有的猝死类型中以心源性猝死最为常见,这也一直是法医病理学鉴定和研究的重点难点。急性心肌梗死在心源性猝死病因构成比中居首位,故如何界定早期急性心肌梗死是法医学研究的热点,同时也是临床防范心肌梗死发生发展的关键环节。本文对和肽素的结构、生理病理作用、临床及法医学应用、法医病理诊断应用前景进行综述,旨在分析和肽素是否能够作为检测指标用于急性心肌梗死致心源性猝死的诊断和法医病理鉴定当中,并为进一步研究其病理生理机制提供参考。

关键词: 和肽素; 法医病理学; 心源性猝死; 急性心肌梗死
中图分类号:DF795.1 文献标志码:A 文章编号:1008-3650(2019)02-0155-04
Copeptin Applying in Forensic Pathological Diagnosis of Sudden Cardiac Death Caused by Acute Myocardial Infarction
WANG Daixin1, ZHANG Youyou2, ZHANG Shunping3, WAN Jia1, HUANG Wanqi1, ZHOU Xiaowei4,*
1. Forensic Center of Hunan Provincial People’s Hospital, Changsha 410000, China;
2. Department of Forensic Medicine, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430000, China
3. Wuyishan Public Security Bureau, Wuyishan 354300, Fujian, China
4. Chongxin Judicial Expertise Center, Wuhan 430415, China
Abstract

Sudden death is a serious syndrome, threating to human life and health, thus having received high attention in clinical practice and forensic identification. As the commonest type of sudden death, sudden cardiac death has long been focused in the forensic pathology identification and research. Acute myocardial ischemia is the most crucial cause of sudden death due to sudden cardiac death. Therefore, how to define the early acute myocardial ischemia is a hotspot in forensic research, also a key pivot in clinical prevention against myocardial infarction. This article reviews about copeptin of its structure, physiological and pathological roles, clinical diagnostic value and forensic applicable prospects, aiming to analyze whether it can be used as an indicator of early myocardial ischemia for sudden cardiac death, and provide reference for further study on pathophysiological mechanism of sudden death.

Key words: copeptin; forensic pathology; sudden cardiac death; acute myocardial infarction

猝死在本质上是指因潜在疾病或重要器官急性功能障碍导致的极速而出乎意料的自然性死亡[1]; 心源性猝死(sudden cardiac death, SCD)指因心脏疾患而发生的猝死, 居猝死各病因分布之首, 发病率逐年增高, 严重威胁人类生命健康[1]。在法医病理学传统尸检和组织学观察层面, 目前对于因急性心肌梗死发生猝死的案例诊断存在一定难度, 加之在缺血坏死数小时后才能发现传统生物学标志物的升高[2], 因此, 寻找能够在急性心肌梗死超早期检测得到的心肌缺血生物标志物, 增加检测指标的灵敏度、特异度, 是法医病理学研究的一大热点。和肽素(copeptin)是一种内源性应激生物标志物, 主要通过影响水分排泄、渗透压、血容量及血管张力等因素对心血管血流动力学起重要调节作用, 在急性心肌缺血后可立刻达到高峰[3]。在早期急性心肌梗死的诊断方面, 临床实验发现将和肽素与肌钙蛋白联合应用有很高的应用价值, 而能否将其用于急性心肌梗死致心源性猝死的法医病理诊断中未见有研究报道。笔者在此对有关和肽素生理功能及在急性心肌缺血方面的研究现状综述如下, 希望能对以后的科研工作提供一些思路。

1 和肽素生物学功能与测定
1.1 和肽素的结构和功能

和肽素是血管加压素原的三个核心片段之一, 有39个氨基酸, 相对分子质量为5000 Da, 与血管加压素(Vasopressin, VAP)等量释放, 能直接反映抗利尿激素的水平[6, 7]。VAP经下丘脑分泌产生后储存于垂体后叶, 在血浆渗透压改变及低血容量时释放, 通过影响水分排泄、渗透压、血容量以及血管张力等因素在心血管血流动力学调节方面发挥重要作用, 但因其半衰期短, 极易与血小板亲和并被迅速清除, 在临床工作中不宜作为常规生物标志物。和肽素和VAP因有相同的前体且是一个稳定的多肽被越来越多地研究[8, 9], 在健康人群中男女以及各年龄段之间未见明显差异[10], 故逐步用作临床VAP水平测定的替代物。

1.2 和肽素的生理作用及检测方法

目前对于和肽素生理作用的研究尚未明确, Barat等[11]发现其生物学效应的稳定性与钙联接蛋白/钙网织蛋白这一通路有关, 通过协助错误折叠单体发生重新折叠作用保证其性能。此外亦有研究显示和肽素在血管加压素成熟、转运以及精氨酸加压素原的细胞内加工等方面也有一定作用[6]

和肽素可通过放射免疫测定法迅速检测。体外和肽素分子结构稳定, 室温可保存7 d, 4℃条件下可在加有肝素、乙二胺四乙酸、枸橼酸的血浆中保存14 d左右。和肽素检测已获欧洲安全合格标志, 抽血至出报告总时长约1 h。

2 和肽素的应用
2.1 和肽素的临床应用

临床工作中判断有无急性心肌缺血主要通过患者有无临床症状、心电图有无特异性改变、超敏肌钙蛋白(cTn)有无升高来进行初步筛查, 但实际工作中缺乏典型胸痛症状和心电图特异改变者均在25%左右。超敏肌钙蛋白的检测从出现急性心肌缺血症状到实验室检验完成又需要一定的时间, 通常将此现象称之为超敏肌钙蛋白的沉默时间。和肽素可在急性心肌缺血的早期迅速升高并被有效检测, 相对于传统心肌损害标志物14~16 h达高峰, 和肽素在发生心肌缺血改变后立刻达到高峰[12, 13, 14], 非常适用于超敏肌钙蛋白沉默时间这一时间窗内的检测。

研究表明[12, 15, 16], 在急诊室诊断急性心肌缺血患者时, 除超敏肌钙蛋白外, 和肽素具有重要意义; 联合检测心肌超敏肌钙蛋白和急性内源性应激标志物和肽素有助于急性心肌缺血的早期正确诊断。具有临床症状的可疑心肌缺血患者, 通过联用超敏肌钙蛋白及和肽素检测来排除急性心肌缺血的准确率在93%至99.7%之间[17]。尤其在一些症状持续时间较短, 超敏肌钙蛋白阴性的患者中, 和肽素对于早期判断心肌缺血具有重要作用; Keller等[18]有研究表明联用超敏肌钙蛋白以及和肽素较单独应用超敏肌钙蛋白诊断早期急性心肌缺血准确率更高, 特别是出现胸痛及其他心前区不适症状3 h以内的诊断。

2.2 和肽素在法医学中的应用

和肽素在脓毒血症的法医鉴定中得到了实际应用并取得了一定研究成果, Palmiere等[19]研究表明与脓毒血症休克相关的血液动力学不稳定性可以通过死后血液或心包液中和肽素的检测来协助诊断。VAP作为心血管动态平衡的主要调节因子, 在调控各种疾病的应激反应中起着至关重要的作用。在急性心肌梗死发作致猝死这一病理生理过程中机体会出现严重的应激反应以及血流动力学失衡, 而VAP又容易在疼痛、缺血缺氧或神经内分泌应激等因素的刺激下分泌, 临床实验证实急性心肌梗死时VAP的分泌量是增高的[20], 这就提示与其等量释放的和肽素亦呈升高趋势, 故根据二者关系推测和肽素在急性心肌梗死猝死后早期阶段是升高的。

和肽素因其稳定的分子结构特征在离体血液或其他组织中能够得到很好的检测, 因此在急性心肌梗死患者死后血液、心包液等组织中可检测到这一较为客观的生物学指标。目前文献尚未见到关于急性心肌梗死案例体内和肽素死后分布与检测的研究。但无论是从急性心肌梗死导致的血流动力学不稳定相关临床表现, 还是从和肽素在早期心肌梗死患者中联合心肌钙蛋白用于排阴诊断的准确性而言, 在早期急性心肌梗死患者死后法医学诊断中和肽素检测联合组织病理学观察将取得实质性的研究成果, 成为一个灵敏度较高的生物标志物。

在法医病理学死因分析中, 针对生前无明确心脏病病史的猝死患者, 心脏冠脉检查时虽然可以发现动脉粥样硬化斑块形成, 但对于界定是否急性期或超早期病变仍缺乏特异性指标, 发现新的生物学标志物是未来法医病理学诊断急性心肌梗死致猝死的重要内容。

2.3 和肽素应用局限性

和肽素联用肌钙蛋白在急性心肌梗死早期排阴诊断方面准确度较高, 可帮助快速排除急性心肌梗死, 节约医疗资源; 心源性病因方面, 单独使用和肽素进行检测存在一定局限, 因其无法区别何种类型心肌缺血改变, 尤其在非ST段抬高性心肌缺血的诊断当中; 更有研究发现和肽素作为内源性应激标志物可用来诊断除心肌之外的其他组织器官缺血, 也就是说在非心源性缺血疾病中亦可出现升高, 如脑卒中、糖尿病、重症感染等[21, 22, 23, 24]。因检验指标变化幅度方面的数据有限, 缺乏相应组织、器官特异性, 和肽素检测的意义在于其具有较高的阴性预测价值, 从而能用以排除急性心肌缺血性疾病, 相信不久的将来和肽素能在临床上常规用于急性心肌缺血的排阴及早期诊断。然而, 在法医心源性猝死检案过程中, 因死亡时间、原因、机制、濒死状态等方面的差异会对和肽素检测结果产生影响, 不排除产生假阳性及假阴性的可能。而能否通过化验患者死后心包液、血液, 观察局部心肌变化情况诊断心源性猝死中的早期心肌缺血并为死因鉴定提供客观依据尚不确定, 故和肽素在急性心肌缺血早期诊断中的应用仍需要大量研究来支持。

3 急性心肌梗死致心源性猝死法医鉴定中分子生物标志物的选择困境

在法医病理学实践中心源性猝死的鉴定多采用排除法, 通过对死者的尸表检查、生前病史及相关信息进行采集, 在完全排除中毒、电击伤、机械性窒息及损伤、高低温损伤等前提条件下进行病因鉴定。急性心肌梗死生化指标的检测可以在一定程度上为死因鉴定提供客观依据, 但在法医病理检案过程中, 死后因素的干扰较为常见, 其中包括死后状态、超生反应、细胞凋亡、组织渗出物、体内扩散、生物标志物变性、降解以及分解等都对检测结果产生不同程度的影响, 故生化指标的使用在死因分析过程中存在困难[25]

传统心肌坏死标志物超敏肌钙蛋白和血清肌酸同工酶与心肌病理学改变和死后时间有着显著的关系[2, 26], 这些生化指标常在心肌缺血坏死数小时后升高, 而此时心脏的病理学改变很明显, 法医病理诊断心源性猝死相对容易。在法医病理实践过程中, 有关可疑急性心肌梗死致心源性猝死的案例, 在尸检和镜下组织结构观察时常缺少阳性发现, 此时就要通过生化指标的早期改变协助诊断。然而为确保检查结果的精准度, 要力争快速提取死者心血、心包液、心肌组织等检材。目前无论是临床实践还是法医鉴定过程中, 依靠单一生化指标的检测未能实现确诊, 联合检测被提到了一个越来越重要的高度, 而联合诊断分子生物标志物是一大难题, 需要开展进一步研究验证。

4 和肽素在急性心肌梗死致心源性猝死法医病理学诊断中的展望

在未来的分子生物学研究领域, 关于心肌梗死后猝死的分子生物标志物将会是研究的热点, 尤其是在法医学鉴定过程中, 无论是通过提取心血还是心肌组织切片染色等相关检测, 均可以通过相应的蛋白表达进行判定。结合目前关于和肽素在心肌发生急性应激或微小损伤时即可出现阳性表达的相关报道, 笔者推测开展和肽素联合传统心肌损伤分子标志物检测可用于早期急性心肌梗死的客观诊断及法医病理鉴定之中。

和肽素联合传统心肌梗死标志物对急性心肌梗死尤其是非ST段抬高性心肌梗死早期诊断的敏感性高于其他指标, 加上其结构稳定, 在未来急性心肌梗死致猝死法医病理诊断中有着较好的应用前景。相信通过下一步更为深入的研究, 会更有力地证实和肽素在急性心肌梗死导致猝死诊断中的客观性、准确性; 同时希望建立相应的大数据平台, 筛选出更多与心源性猝死法医鉴定及临床实践相关的分子生物标志物, 解决诸多在急性心肌梗死致猝死法医学鉴定、诊断中存在的困扰。

The authors have declared that no competing interests exist.

作者已声明无竞争性利益关系。

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