藏族人群约在两万年前就定居于青藏高原（海拔3000~5000 m）, 是典型的高原人群。我国境内藏族人口约680万, 主要分布在西藏自治区、四川、云南以及青海、甘肃等地。另外, 尼泊尔、巴基斯坦、印度、不丹等国境内也分布着藏族人群。藏语属于汉藏语系藏缅语族藏语支。平原人初入高海拔地区（海拔大于等于3000 m）会出现高原反应, 表现为头痛、睡眠障碍、恶心、呕吐、胸闷、气短、心悸等。相反, 即便是久居低海拔地区的藏族人到海拔3700 m时心率也无明显变化^[18]。低海拔地区的人群进驻高原后, 机体通过血红蛋白浓度代偿性增高来适应低氧环境, 血红蛋白的过度增高会导致血液粘稠, 进而易患慢性高原病(chronic mountain sickness, CMS)。藏族人群世居于高海拔地区, 与进驻高原的平原人相比具有较高的血氧饱和度、较高的静息肺通气量、缺氧时较弱的肺血管收缩反应以及低水平的血红蛋白浓度^{[19, 20, 21]}, 这一系列改变有效地保证了高原人群的正常生活。与同样居住高海拔地区的安第斯山人相比, 两者具有不同的适应机制, 相关研究表明, 同一海拔情况下藏族人的静息肺通气量比安第斯山人高一个标准差, 但是藏族人的血红蛋白浓度比安第斯山人低一个标准差。西藏、青海、四川、云南以及印度藏族的ABO血型分布也具有差异性^[22]。这些都反映了高原适应具有明显的地域差异, 也表明了青藏高原地区藏族的独特性。

藏族人在高原适应方面具有遗传学基础^{[6, 7, 8, 10, 16]}。缺氧诱导因子通路（hypoxia-inducible factor (HIF) pathway）是机体调控氧平衡的主要信号通路, 也是藏族高原适应的关键信号通路。在藏族人群中, HIF通路通过对血红蛋白、血管形成及舒缩等血液相关基因的调控, 提高了血红蛋白的携氧能力; 通过对能量代谢相关基因（糖酵解酶类、乳酸脱氢酶A、单羧基转运体4等）的下调, 降低了机体新陈代谢水平, 减少氧与能量的消耗; 通过对免疫相关基因调节, 防止炎症反应, 使细胞避免损伤^[23]。全基因组关联研究发现, 在HIF通路上发现大量候选基因在高原和平原人之间存在差异, 例如：EGLN1、EPAS1、PPARA、HMOX2、HBG、HBG2、PKLR等^{[14, 17]}, 其中, EGLN1和EPAS1两个基因位于HIF通路的上游, 对于藏族人的高原适应作用比较显著^[5]。EPAS1（Endothelial PAS Domain Protein 1）定位于人染色体2p16-21上, 序列长度约为90kb, 直接调控EPO（红细胞生成素）的表达, 在低氧环境下能够促进EPO的合成进而提高血红蛋白浓度, 基因突变后对缺氧引起血红蛋白升高反应迟钝。有学者研究认为受到自然选择的EPAS1基因可能来源于一种原本生活在欧亚大陆西伯利亚地区的古老人群丹尼索瓦人的基因渗入, 藏族人群90％以上携带有此序列的基因, 汉族人群中这一基因的比例较小^[9]。EGLN1（egl nine homolog 1）是一种双加氧酶的氧感受器, 对EPAS1具有负向调控作用, 基因突变后提高EGLN1酶的活性, 从而促进EPAS1的降解, 在低氧环境下EPO的表达减少^[10]。藏族人因为EGLN1、EPAS1等基因上存在大量的单核苷酸多态性位点, 对低氧诱导的反应相对迟钝, 血红蛋白浓度即使在高海拔情况下依然保持相对稳定的水平, 进而与平原汉族相比不易患高原病^[15]。Laura等^{[24, 25]}对西藏的藏族人群和安第斯山人群的高原适应机制进行了比较分析, 西藏藏族人群高原适应性相关基因主要为EPAS1和EGLN1, 而安第斯山人群与高原适应最相关的基因为PRKAA1和NOS2A, 研究表明西藏藏族人群和安第斯山人群高原适应候选基因存在差异。

全基因组关联研究发现了大量藏族人群与平原人群之间存在有显著差异的SNP位点。Huerta-Sanchez等^[9]通过对各40个藏、汉族个体的EPAS1基因重测序发现了一种独特的单倍型, 这种单倍型由5个SNPs位点形成, 即rs115321619、rs73926263、rs73926264、rs73926265、rs55981512, 此单倍型（AGGAA）只存在于藏族人和丹尼索瓦人中, 而在40个汉族个体中均未检出; EPAS1上的rs1562453在西藏藏族、青海藏族与汉族间等位基因频率具有显著差异, 但是在云南藏族和汉族间等位基因频率差异不显著, 这进一步说明了同属高海拔的藏族也存在地域的差异性, 说明高原环境对世居人群EPAS1基因有选择作用^[26]; 此外, EPAS1上的rs13419896、rs4953354和1868092在藏族与非藏族人群间具有显著差异^[13]。Xiang等^[10]通过EGLN1基因重测序技术共检测到185个差异位点, 其中rs18699510（D4E）是一种非同义突变, 其在藏族与平原人群间显示出非常大的分布差异, 在藏族和汉族人之间的FST值达到0.709, 藏族人中的平均检出率为70.9%, 而在汉族、日本、欧洲和非洲等平原人群中非常稀少, 检出率仅为0.56%~2.27%, 是典型的自然选择差异位点, 具有类似特点的SNP位点还有rs12097901。通过单倍型网络分析, 在EPAS1和EGLN1基因上还发现了大量与平原人群有差异的单倍型^[10]。再者, EPAS1和EGLN1上存在有与急性高山病（acute mountain sickness, AMS）相关的SNPs位点。EPAS1上的rs4953348位点多态性与AMS发病易感性相关, GG（鸟苷酸纯合子）基因型频率在病例组中远高于其对照组值（53.8%vs38.4%）, 并且藏族人群中的腺苷酸A等位基因占主导^[27], 平原汉族人群携带GG基因型则患AMS的风险大^[28]。EGLN1上的rs480902的TT（胸腺嘧啶核苷酸纯合子）基因型在AMS患者中频率高于高原藏族人群^[29], 以上研究说明平原汉族中AMS易感人群携带的SNP位点基因型频率要高于藏族人群。