引用本文
连茹, 吕小宝, 倪春芳, 汪蓉, 张玉荣. 实时直接分析-质谱在法医毒物分析中的应用[J].刑事技术, 2018,43(3):239-244
LIAN Ru, LÜ Xiaobao, NI Chunfang, WANG Rong, ZHANG Yurong. Direct Analysis of Real Time-Mass Spectrometry in Forensic Toxicological Test[J]. Forensic Science and Technology,2018,43(3): 239-244  
doi: 10.16467/j.1008-3650.2018.03.015
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实时直接分析-质谱在法医毒物分析中的应用
连茹, 吕小宝, 倪春芳, 汪蓉, 张玉荣*
上海市公安局物证鉴定中心, 上海市现场物证重点实验室,上海 200083
* 通讯作者：张玉荣(1962—),男,福建莆田人,学士,主任法医师,研究方向为毒品、毒物检测。E-mail:yr_zhang@126.com

第一作者简介：连茹（1989—）,女,河南郑州人,硕士,助理工程师,研究方向为毒品、毒物检测。E-mail:lian0907@126.com

基金资助: 上海市公安局科学技术发展基金项目（No.2017007）
摘要

最近几年兴起的实时直接分析（DART）离子源是一种非表面接触型热解析/环境离子化新技术,是一个具有革命性的质谱离子化技术,满足了实验室对样品高通量分析的要求和现场、直接、无损、快速、原位分析的需求。DART离子源对于检测物质的极性没有特殊要求,无论极性化合物还是非极性化合物在分析时均具有较高的灵敏度。在进行分析时没有加合离子或多电荷离子产生,使得DART-MS产生的质谱图干净,离子信号单纯,易于解析。这些巨大的优点使得DART-MS具有很高的实用性。本文简单介绍了实时直接分析质谱的原理及其在法医毒物分析中的应用。该技术突破了传统质谱分析的局限性,对体外检材和体内检材均能进行分析检验。因此,DART-MS在法庭科学物证检验方面拥有极为广阔的前景。

关键词: 实时直接分析; 质谱; 毒物分析
中图分类号:DF795.1 文献标志码:A 文章编号:1008-3650(2018)03-0239-06
Direct Analysis of Real Time-Mass Spectrometry in Forensic Toxicological Test
LIAN Ru, LÜ Xiaobao, NI Chunfang, WANG Rong, ZHANG Yurong*
Shanghai Key Laboratory of Criminal Scene Evidence, Affiliated with Institute of Forensic Science of Shanghai Public Security Bureau, Shanghai 200083, China
Abstract

Direct analysis of real time (DART), a recent new innovation about ambient ionization/noncontact-to-exterior thermal desorption source, is a revolutionary mass spectrometry (MS) ionization technology. Because of the simplicity of this innovation, the forensic laboratory can analyze the sample high throughout, able to meet the requirements on-site, direct, non-destructive, rapid and in-situ. DART ionic source has no special requirements for the polarity of the tested material, making both the polar and non-polar compounds more sensitive in the analysis. DART analysis produces neither adduct nor multiple-charge ions so that the mass spectra of DART-MS are neat, simple of ion signal and easy to parse. These excellent advantages make the DART-MS highly practical. DART-MS is here introduced on its principle together with the applications in forensic toxicological analysis, focusing on the breakthrough to surpass the traditional mass spectrometry with its capability of analyzing the compounds of interest both in vitro and in vivo. Therefore, DART-MS has a very promising prospect in forensic science, especially for the forensic toxicology.

Key words: direct analysis of real time (DART); mass spectrometry (MS); forensic toxicological test

毒物分析中, GC-MS和LC-MS是现阶段所用的最广泛的技术, 并且能够产生可靠、准确的结果[1]。在实际样品分析操作时, 由于待测样品的复杂性, 以上方法均需要经过复杂的样品前处理过程。样品的前期处理过程会消耗较长的时间, 因而导致案件的积
压[2]。另外, 在一些样品前处理过程中, 提取和衍生化等可能存在样品降解和歧视效应, 大量毒性化学溶剂的使用易造成二次污染, 不够环保节约[3]。常温常压质谱应运而生, 它无需真空环境, 在敞开的大气压下就对各种物体表面进行实时原位直接分析[4]。实时直接分析（direct analysis of real time, DART）离子源就是其中的一种, 它是2004年Cody等提出的一种无需样品预处理直接电离复杂基质样品的技术[5]。这种新型电离技术的出现彻底改变了传统质谱的进样方式, 使得质谱分析不再需要复杂的前处理过程, 显著缩短了样品的分析周期, 使质谱分析通量得以大幅提高[6]。该技术操作简单, 能在几秒钟内分析存在于气体、液体、固体或材料表面的化合物, 实现对样品无损耗的定性和定量[5]。

DART离子源可以耦合到多种质谱（如TOF、离子阱、四极杆或各类串联或杂交质谱）, 应用领域更是极其广泛[6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54], 在药品与天然产品质量安全检测和控制[6, 7, 8, 9, 10]、药物合成反应监测[11]、药物分析[12]、谷物中霉菌毒素分析[13]以及司法鉴定等方面已经展现了快速、在线、高通量、便于操作、实时定性的优点。在司法鉴定中, 已实现对可疑文件纸张油墨印油的分析[14, 15, 16, 17]、炸药定性定量分析[18, 19, 20]及体内外检材中毒品毒物等的分析[23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 48, 49, 50, 51, 52, 53]。以下仅就DART-MS在司法鉴定毒物分析中的应用做一些介绍, 并对其在毒物分析方面的应用前景做一些展望。

1 DART-MS的工作原理及影响DART离子化效率的参数

DART是一种非表面接触型解析离子化质谱分析离子源技术。其工作原理是中性或者惰性气体经放电产生激发态原子, 穿孔电极滤掉气流中的离子成分后, 气流中仅存的亚稳原子继续被加热并被送至样品区域, 激发并脱附样品中的化合物, 从而实现样品的实时直接分析。由于氮气作为工作气体时激发原子的能量较氦气低, 样品电离弱, 检测灵敏度低, 能电离的化合物要少于氦气, 故一般用氦气作为工作气体。DART离子源的放电针电压的参数通常设定为6 kV, 调整栅极电压的参数可以选择检测不同类型的离子, 正离子模式加正向偏转电压来检测阳离子; 负离子模式加负向偏转电压完成对阴离子的检测。

影响DART离子化性能的参数有格栅电极电压, 载气类型和流速、载气的温度, DART气流出口与质谱进样口距离等。DART对于检测物质的极性没有特殊要求, 无论极性化合物还是非极性化合物在分析时均具有较高的灵敏度。同时, 由于DART离子源在进行分析时一般得到的是准分子离子峰, 没有加合离子或多电荷离子产生, 使得其质谱图干净, 离子信号单纯, 易于解析。常规DESI或ESI离子源在一些溶剂和盐类存在时, 离子化过程会受到严重抑制或淬灭, 而DART与上述两种离子源相比, 完全没有这些问题[21, 22]。这些巨大的优点使得DART具有很高的实用性。

2 DART-MS与传统质谱方法的比较
2.1 GC-MS

GC-MS由于开发时间早, 已经成为一种极其成熟的方法, 在法庭科学实验室普遍应用。但是它的使用会受到分析样品挥发性的制约, 对于挥发性较小的物质要进行衍生化, 延长总分析时间, 并且不能分析不挥发的大分子物质。同时, GC-MS在分析安非他明类和卡西酮类物质时, 往往会将这些物质完全打碎[23], 不能得到准分子离子峰, 从而影响定性结果。这些劣势, 往往成为毒物分析者的困扰。

2.2 LC-MS

LC-MS的出现, 弥补了GC-MS的不足, 尤其是LC与MS/MS、MSn、QqQ的联用, 极大地丰富了司法鉴定的分析手段。但是LC-MS需要大量的化学溶剂, 容易成为外来污染源污染样品, 甚至造成周围环境的污染。而且有些样品可能会在溶液中发生降解, 或者在ESI离子化过程中发生严重的离子抑制效应, 同时可能存在的生物基质抑制效应也会对分析结果造成极大影响。另外, LC-MS方法的开发相对复杂, 操作繁琐, 分析成本较高。此外, LC-MS不能实现对样品的高通量检测, 也不能满足现场、原位和无损分析等要求, 普及度较低。

2.3 DART-MS

DART离子源与质谱的联用, 具有相对明显的优势, 即能在几秒钟内实现快速无损分析。与GC-MS和LC-MS技术相比, DART-MS不再需要繁琐复杂的样品制备和耗时的色谱分离, 大大减少了对化学溶剂的消耗与依赖, 大幅度缩短样品分析周期。同时, DART离子源作为一种软电离技术, 其与高分辨质谱的联用, 能得到具有精确质量数的准分子离子峰和丰富的碎片离子, 能够对被分析物进行准确的鉴定[23]。

3 DART-MS在毒品毒物分析中的应用

毒品分析是办理涉毒犯罪案件的重要环节之一, 建立毒品快速筛查的方法对于减少案件积压很有必要[24]。DART-MS不需要较长的色谱分离时间, 耗时短, 能对样品进行原位电离, 信息丰富等特点, 使其成为近年来最值得关注的快速筛查手段。在快速、高效、简便地准确定性分析麻醉强奸、非正常死亡及投毒等案件中的目标物质方面, DART-MS同样具有巨大优势。使用该方法即使在进样前进行了样品前处理, 因其具有实时直接分析的特点, 依然比使用常规气质、液质联用方法分析时间短。所以DART-MS操作简单, 高通量筛查的优点适宜于毒物分析中对于目标物质的准确快速筛查。DART-MS在法医毒物分析领域的应用非常广泛, 对体外检材和体内检材均能进行分析检验。本节将综述使用DART-MS分析不同类型检材的研究成果, 以此阐述其在毒物分析中大范围的应用, 突出DART-MS对毒品毒物快速筛查的优势。

3.1 运用DART-MS分析体外检材

3.1.1 运用DART-MS分析策划药

近年来, “ 策划药” (也称新精神活性物质)大量涌入市场, 其已列入《非药用麻醉药品和精神药品管制增补目录》, 这些化合物易于制造, 更新换代快, 造成国内毒品案件的急剧增长和司法问责滞后的困境。DART-MS无需样品前处理、高通量实时分析的特点恰好解决了这一困境, 在筛查策划药方面被广泛应用。

合成大麻素和卡西酮是策划药中最为泛滥的种类, 成为滥用毒品者的新宠。市售的许多合成大麻素以草本药品为主, 传统方法对于草本样品的分析首先要用合适的溶剂提取, 耗费大量时间[25]。而Lesiak[26]对市售的6种产品在不进行样品前处理的情况下, 使用DART-MS进行检测, 检出其中含有的5种合成大麻素, 检验含量范围为4~141 mg/g, 谱图中未见到离子抑制现象, 说明植物形态基质也不会影响检测结果。同样Musah等[25]用DART-MS对含有合成大麻素的植物样品未经溶剂提取直接分析。Musah等[27]运用DART-MS的CID模式获得5种合成大麻素准分子离子和特征碎片离子来鉴定这些物质, 并且分析出这些碎片离子的结构式, 得出合成大麻素类物质在DART-MS下的裂解规律, 并在市售的六种草本药品中鉴定出这5种合成大麻素。卡西酮是一种与安非他明类物质具有相似作用的精神兴奋剂, 含有一个β 酮苯乙胺的中心骨架官能团, 俗称“ 浴盐” 。使用传统的GC-MS得不到这种物质的母离子, 而Musah等[23]运用DART-TOFMS在无需样品前处理的情况下便能将多种卡西酮鉴别出来。Lesiak等[29]
将7种卡西酮的固体样品进行直接进样用DART-MS分析, 在CID模式下分析了7种卡西酮各个碎片的结构式, 并研究了7种卡西酮在DART离子源下进行电离的规律。借鉴这些前人的研究, Gwak等[31]将IMS和DART同时与Q-TOF联用快速筛查体外检材中的35种新精神活性物质。所以DART-MS是一种能够快速筛查策划药的好方法, 该方法简化了分析过程, 能够很好地减少法庭科学实验室毒品案件的积压。

3.1.2 运用DART-MS分析杀虫剂

杀虫剂在水果蔬菜中的残留对人类健康造成巨大危害, 所以开发快速筛查果蔬中农药残留的方法刻不容缓。Wang等[40]用DART-MS快速鉴别农业化学品中4种高危杀虫剂（甲拌磷, 呋喃丹, 灭线磷, 氟虫净）。Kern等[41]使用DART-MS将164种杀虫剂的准分子离子和CID模式下的碎片离子精确质量数建立了一个筛查数据库, 制定了检出杀虫剂的定性标准。Li等[42]则运用MIL-101(Cr)作为固相萃取的填充材料, 对含有三嗪类农药的样品进行固相萃取后使用DART-MS进行分析, 能够实现5种三嗪类农药的分析, 检测限为0.1~0.2 ng/mL, 定量限为0.5~1 ng/mL。目前, 该方法已经应用到湖水样品的分析。DART-MS对杀虫剂的分析方法不仅可以应用于果蔬以保障人类健康, 还可以应用于环境样品中, 对于环境监测意义重大, 具有非常广阔的应用前景。

3.1.3 运用DART-MS分析其他毒物

除此以外, DART-MS对饮料中迷奸药GHB（γ -羟基丁酸）进行了分析。Bennett等[43]将GHB加入50种饮料中, 不经过任何前处理过程, 在DART-MS负离子模式下直接进样, 检出率为100%。该方法能够快速筛查饮料中GHB, 在新型含GHB饮料“ 咔哇潮饮” 开始泛滥的当下, DART-MS为GHB快速鉴定提供了最佳的鉴定方案。

阿普唑仑滥用的盛行增加了法庭科学实验室的工作量, 尤其是在药片的检验上, Samms等[44]用DART-MS对阿普唑仑进行分析, 对于收缴的阿普唑仑药片在不需样品前处理的情况下直接进样就能得到分析结果。同时对阿普唑仑片剂进行均一性研究, 选择不同的进样方式对灵敏度和所得精确质量数没有太大影响, 但是粉末进样与其他进样方式相比获得最高信号强度。

Lesiak等[28]直接将两种含有毒品的新鲜叶子用镊子夹取进样, 发现叶片直接进样可以检测到150种物质的准分子离子峰而提取后进样只能得到62种。说明植物叶片被提取后, 不仅检材被破坏, 而且很多物质并未被检出。所以DART-MS具有原位电离不破坏检材的优势。

Easter等[46]使用DART-MS对可待因, 氢可酮, 异可待因, 伪可待因, 尼奥平等5种同分异构体进行了分析。Grange等[47]用棉签从表面（包括玻璃和油漆表面）取样后直接用DART-MS分析, 能够检出残留于表面的9种非法吸食的毒品, 尼古丁和伪麻黄碱。Steiner等[48]从检测限、选择性等方面与其他方法进行比较, 验证DART-MS方法在法庭科学实验室分析毒品的可行性。

DART-MS得到如此广泛使用, 证明了它的可靠性。虽然DART离子源与质谱联用是一种新兴的方法, 但是与传统成熟的GC-MS和LC-MS方法相比, 其不需要或者仅需要简单的样品处理, 并具有快速、简便及原位高通量分析的优点, 在法庭科学实验室尤其是毒物分析方面的应用也会越来越广泛。

3.2 运用DART-MS分析体内检材

生物样品如血和尿等由于含有蛋白质、盐、酸和各种有机化合物, 所以具有很强的基质效应, 直接检测仪器响应差, 分析起来很有难度, 所以要用合适的萃取方法对其进行处理来得到准确的分析结果。LaPointe[30]等用DART-MS分析了尿液中的三种卡西酮及其代谢物, 并对比了样品直接进样和经过固相微萃取后进样的图谱, 发现尿样处理后进行分析能够得到更干净的图谱, 同时离子响应强度和检测限大大提高, 并证明样品浓度降低会使离子抑制效应变大。Jagerdeo等[32]使用4种不同的填料对尿液进行固相萃取后通过DART-MS检测可卡因和它的3种代谢物。经过比较选取最佳的萃取方式, 并进行了方法学验证。Rodriguez-Lafuente等[33]将含有可卡因和美沙酮的尿样经过固相微萃取后通过DART-MS/MS进样, 不仅灵敏度大大增强, 而且分析结果的准确度和精密度显著提高, 避免了尿液中的盐在仪器中残留。该研究对基质效应进行了考察, 得到可卡因和美沙酮的基质效应分别为17%和58%。Kawamura等[34]用DART-MS检测尿液中4种安非他明, 尿液样品经固相萃取处理、二氯甲烷和己烷液液萃取以及不进行前处理进样的检测限分别为0.25、0.50、0.50 μ g/mL。说明DART样品不进行前处理进样的检测限与处理过的相比没有明显差异, 完全满足实际办案的需求。Lesiak等人[35]使用DART-MS直接用粉末和药片进样检测出了4种保健品中含有DMAA（二甲基烯丙基胺）, 还发现DART-MS可以区分DMAA和异庚胺这对同分异构体。该方法还对临床试验研究中一名健康志愿者服用含有DMAA的营养保健品前后尿样进行检测。这些研究表明DART-MS可以直接进行尿样分析, 并且前处理技术能够获得更为干净的图谱, 拓展了仪器使用范围。

血液制品的分析同样是质谱分析的难题。近年来制药工业在进行吸收、分布、代谢和排泄研究中开始关注干血点（dried blood spot, DBS）采样与LC-MS/MS分析法联用这种新的分析手段。Crawford等[38]介绍了不需要进行样品制备, 用DBS-DART-MS/MS定量分析干血点的方法。实验表明, 采用少量(5 μ L)的样品, 只用一只大鼠就可以进行药代动力学研究。与传统的LC-MS-MS方法作比较, 得到了一致的结果, 确证了DART-MS方法的真实可靠。

法庭科学实验室毛发物证的分析同样有繁琐的前处理过程, Duvivier等[39]应用DART与orbitrap质谱仪联用鉴定了头发中的Δ -9-四氢大麻酚, 头发样品用二氯甲烷清洗后便可直接进样, 不仅可以鉴定出毒品滥用者头发表面的Δ -9-四氢大麻酚, 头发内部的也可以鉴定出, 并用LC-MS/MS进行验证, 得到一致的结果。本方法还可推广至海洛因、可卡因等毒品滥用者头发的鉴定。

另外, Li等[45]采用DART-MSn对乌头碱在大鼠肠道细菌中的代谢过程进行了快速检测。这说明DART-MS可以用来研究毒品在体内的代谢过程, 为我们通过鉴定代谢物来推断吸毒人员吸毒史提供了重要的辅助。

DART-MS对生物检材的鉴定与常规气质、液质联用方法相比更能体现其操作简单, 高通量筛查的优点, 即使在DART进样前使用了样品前处理的方法, 其实时直接分析的优点依然比这些常规方法分析时间短。

4 展望

DART-MS虽然有着大量的优点, 但是由于它没有分离作用, 所以对于混合物的分析仍然具有它自身的局限性。Howlett等[49]将TLC与DART-MS联用将样品简单分离后用于法医毒物分析就是一个初步的解决办法, 连茹等[50]将DART-TOFMS与IMS联用能够更准确快速地鉴别毒品及其混合物, 以后更多的联用方法开发出来可以解决DART-MS快速筛查分析多种混合物的问题。

每个新兴的方法都会有一个逐渐走向成熟的过程, 将来可以在不断扩展DART-MS建立的数据库的同时, 扩大筛查范围, 建立筛查标准和程序, 最终达到高通量筛查的目的; 另外还可以扩大进样样品的种类, 包括不同的剂型（片剂, 颗粒剂, 软膏剂等）, 各种复杂来源的检材（尿样, 血液样品, 棉签取材, 衣服等）; 此外, 可以结合固相微萃取等前处理方式, 提高灵敏度, 减少杂质干扰, 在使用内标的情况下, 对体内检材中的目标物质进行准确快速的定量和半定量分析, 节约分析时间。由此可见, DART具有的现场、直接、无损、快速、原位分析以及使用简便的巨大优势, 会使得它的应用前景越来越广。

The authors have declared that no competing interests exist.

作者已声明无竞争性利益关系。

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