在本领域的早期研究当中, 多数面部特征相关基因是通过验证面部遗传疾病基因对正常人群面部发育的影响而发现的, 比如IRF6 、VAX1、8q24 、10q25.3等基因不仅与伴随腭裂与否的非综合征性唇裂（non-syndromic cleft lip with or without cleft palate, NSCL/P）密切相关, 还可影响健康人群上颚及颌骨发育, 表现出面颊、鼻翼、嘴唇外观的差异^{[18, 19, 20]}。欧洲人群研究表明, 位于IRF6、8q24等基因的SNP多态性会影响欧洲人的面颊以及鼻翼宽度^[21]; 东亚人群研究也揭示了位于IRF6基因的rs642961与汉族女性嘴角位置、嘴唇厚度、鼻下区域特征的显著相关^[22]。此外, 位于下颌前突症（俗称骨性畸形造成的地包天）基因EVC1/EVC2的SNP位点也很可能与正常人的下颌位置相关^[23]。

除了上述可以直接影响面部形态发育的基因之外, 其他生长发育相关基因对面部表型的影响也被陆续报道。例如Evans实验室发现位于PAX3基因内的SNP位点会影响鼻根的位置, 该基因在人类胚胎早期表达, 参与早期横纹肌的形成并与耳朵、眼睛及脸部的发育相关^[24]; Ermakov实验室则发现对骨骼发育具有重要作用的ENPP1基因上游启动子和3’ 非编码区的多态性会影响面高等颅面表型^[25]。生长激素受体基因GHR异常会导致侏儒综合征等罕见遗传病的发生, 位于该基因内的SNP也与正常人群面部特征的差异性具有相关性^[26]。以上三个发育相关基因对中国人群及南亚人群面部形态差异的影响亦得到了证实。在中科院徐书华等对于亚洲人群起源和迁徙的研究中, 位于PAX3基因中的多个SNP位点都与马来西亚人面部形态特征有关联^[27] 。中科院唐鲲等也报道了位于GHR基因的SNP位点rs6180、rs6184以及ENPP1基因的SNP位点rs6569759对一些面部形态的影响, 如男性嘴角及面部中轴区域特征的变化^[22]。

随着人群基因组学研究的不断推进和高通量检测技术的进步, 研究者们通过健康成年人群GWAS分析筛选到了更多也更精确的面部形态相关SNP位点, 并开始尝试通过SNP分型建立面部形态特征预测模型。

2012年以前, 有关面部形态特征的研究, 美国的Evans实验室、荷兰的Kayser实验室等主要使用2D– 3D单变量差异分析技术。该技术的基本流程是：首先在2D照相或3D扫描面部图像上选定眼角、鼻根等若干个面部特征标记点, 并将面部形态特征划分为鼻宽、眼距、面高等多个单一变量, 通过测量标记点之间的距离或角度来描述相应变量的差异。而后根据测量数据及降低维度的主成分分析（principal components analysis, PCA）, 结合GWAS对每一个单变量进行分析, 筛选出有效的SNP位点。Evans实验室利用3D面部图像数据与GWAS分析, 发现位于PAX3基因的rs7559271与鼻根位置、鼻根点到内眦的距离相关^[24]。Kayser实验室则采用了2D照片结合3D核磁共振面部骨骼扫描的方法进行志愿者人群的样本收集^{[21, 28]}。他们通过GWAS对10 000名欧洲人的2D– 3D面部形态特征进行分析, 发现了5个与面部特征相关的基因：PAX3, PRDM16, TP63, C5orf50和COL17A1^[28]。其中, 位于TP63的rs17447439是他们在研究中发现的对面部特征差异影响最大的SNP位点。与正常个体相比, 杂合突变或纯合突变的个体眼睛距离分别会窄0.9和1.8 mm^[28]。这些研究结果表明单一基因对面部特征差异影响较小, 面部整体形态是由大量的DNA变异共同决定的。

单变量差异分析技术属于传统的外观性状研究策略, 一直被广泛应用于肤色、眼睛颜色及身高等较早开展的表型遗传学研究中, 获得了有效的研究成果。然而, 面部形态是一种综合表型特征, 其复杂性和变化多样性远高于肤色等单一性状。使用单变量差异分析进行面部形态研究, 会忽略大量面部特征差异信息, 某一个与面部形态（如鼻梁区域弧度）有实际关联的基因未必会与某项人为选定的简单变量（如鼻翼宽度、鼻子长度）发生有统计学意义的关系。因此通过这一方法发现的面部关联基因位点十分有限, 仅凭数个单变量测量的线性数据也很难为分子画像预测模型的建立提供足够的数据支持。故而, 更加全面深入的面部整体特征刻画研究需要面部几何区域特征的高维分析。

2013年以来, 我国的唐鲲实验室及美国的Shriver实验室等使用3dMD三维人脸图像采集系统和面部整体数据分析法对面部DNA分子画像技术做了新的拓展。唐鲲实验室建立了一种针对3D面部图像的全自动非刚性配准（non-rigid registration）测绘方法^[29]。首先, 使用PCA算法结合3D-2D数据转换技术, 将每张脸上的17个面部特征点自动标记出来; 然后使用高效薄板样条函数（thin-plate spline, TPS）, 根据预定义的面部特征标记点在各面部图像之间建立起密集的解剖学结构对应。该方法在面部特征点识别上具有很高的精准度, 均方根平均误差在1.7mm以内, 能够同时对3D面部图像的4万个数据点进行分析。他们利用该方法在1001个中国江苏汉族人群样本中分析了位于ENPP1、GHR、FGFR和IRF6基因内的10个SNP位点, 构建了汉族女性嘴唇形态变化模型^[22]。2015年, 唐鲲、韩敬东等首次合作研究报道了不同面部形态细节的衰老趋势, 建立了面部特征变化与年龄的对应关系^[30]。该成果结合DNA年龄推断技术, 能使DNA分子画像更为准确。目前, 唐鲲实验室通过对欧洲、中国汉族面部特征的差异分析^[31], 结合我国典型欧亚混合人群— — 维吾尔族GWAS数据结果, 找到了400多个与维族面部特征相关的SNPs位点并建立了3D面部预测模型。

Shriver实验室以592个非洲-欧洲混合个体为研究对象, 对每个志愿者面部图像数据的7150个3D坐标点进行差异比对分析, 在46个候选基因的76个SNPs中筛选出了24个与面部形态显著相关的位点。然后, 利用偏最小二乘法回归（partial least square regression, PLSR）来评估这24个SNPs位点对面部特征变化的影响。最后联合性别、种族、面部相关SNP分型对面部特征进行综合预测建模, 研究了不同基因对面部几何形态差别的影响^{[32, 33]}。相关研究预示了面部DNA分子画像技术的可行性和发展潜力。2014年, 《Nature News》专栏发表了一篇题为“ 基于DNA数据建立嫌疑人面部照片” 的专题文章^[34], 对已发表成果及DNA分子画像的前景进行了报道与讨论。Shriver实验室将对更大的人群样本进行面部相关SNPs位点的筛选, 并对种族来源和性别对面部特征的影响做更全面的统计, 预期这些数据会使他们面部预测模型的准确度得到更大提升^[34]。

虽然3D体表成像系统和人脸计算建模技术近年来发展十分迅速, 但面部DNA分子画像技术的成熟还有较长的路要走。现阶段的面部形态预测研究主要面临以下几个问题：

1）面部特征遗传基因组学数据的缺乏。人群性状的研究需要大量样本数据分析的支撑, 但相比于各类疾病的基因组学研究, 针对正常青壮年人群面部特征基因的筛选进展缓慢。主要原因之一是政府及企业对该领域的经费投入不足, 从事相关研究的实验室数量稀少。

2）可利用的综合资源匮乏。在身高等性状的研究中, 不少研究者利用了实验室前期在疾病或种族研究中收集的数万个GWAS数据, 重新对样本身高特征进行关联性分析, 虽则体现了基因组数据库的综合价值, 然而这些早期样本并没有对应的3D面部图像数据, 无法应用于DNA分子画像研究。

3）数据综合分析和应用能力不足。与眼睛颜色、年龄推断的线性模型相比, 面部形态预测的非线性模型显然要复杂的多, 需要综合数百个SNP分型产生的面部特征点位移值, 并考虑不同位点对面部特征差异的影响力度。与此同时, 想要精确的描绘面部分子画像, 除了面部形态特征之外, 还必须综合考虑种族、年龄、BMI等多个因素。以上这些因素都制约了该项技术的快速发展。正因如此, Kayser认为这一技术的实现还需要较长时间^{[34, 35]}, 而 Hallgrimsson等研究者甚至对这一技术提出了根本性的质疑^[36], 认为基于SNP分析的简单表型研究— — 如冠心病发病预测尚且难以做到, DNA分子画像技术就更不可能实现。不过, Hallgrimsson所提出论证也有不恰当之处。心血管疾病与癌症作为人类死亡最主要的两个原因, 其发病机制与影响因素十分复杂, 且与人类成年后的生活习惯、饮食、环境等密切相关, 受到RNA及蛋白水平错综复杂的信号通路调控, 故SNP所能提供的信息有限。这两种疾病有非常详细的亚型分类, 且多数与家族性遗传无关, 其研究所需的工作量远比先天遗传性状巨大, 与主要由遗传决定的外观特征研究具有本质的区别。

随着研究工作的不断推进, 现已有科技公司开始尝试将已有的研究成果转化为可为警方提供服务的分子画像系统。如美国Parabon Nanolabs公司综合多个实验室的数据结果建立了“ SnapshotDNA Phenotyping” 外貌预测软件系统, 可对DNA来源人的色素表型、祖先、面部特征进行推断, 绘制DNA来源人的三维肖像图^[37], 并尝试进行案件应用。但是其预测的准确性尚需大量人群样本测试, 对于不同人种的适应性也仍有待检验。

总之, 既有研究表明, DNA面部分子画像研究已初见成效, 但该研究的复杂程度远超过单一遗传性状, 而且很多与面部发育相关的遗传机制尚未完全了解清楚, 从研究到可普遍的实际应用还有很长的路。不过, 随着人群面部相关遗传位点研究的不断推进和预测模型的不断优化, DNA分子画像技术在未来必定会有较大的突破。利用犯罪现场遗留的生物物证让未知的“ 嫌疑人X” 现身的设想极有可能变成现实, 成为法医DNA打击犯罪的新型手段。