二乙酰吗啡盐酸盐标准物质的研制(1)

引用本文

冯超, 白燕平. 二乙酰吗啡盐酸盐标准物质的研制(1)—均匀性和稳定性检验[J]. 刑事技术,2015,38(4): 20-24
FENG Chao, BAI Yan-ping. Preparation and characterization of reference material of diacetylmorphine hydrochloride(1)—homogeneity[J]. Forensic Science and Technology,2015,38(4): 20-24 复制到剪切板

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《刑事技术》编辑部

二乙酰吗啡盐酸盐标准物质的研制(1)—均匀性和稳定性检验

冯超, 白燕平

公安部禁毒情报技术中心国家毒品实验室,北京市 100193

作者简介:冯超(1981—),男,山东人,博士,主要从事毒品和易制毒化学品标准物质的制备和定值的研究工作。Tel:010-61957086; E-mail: fengchao@gab.ga

摘要

目的研制二乙酰吗啡盐酸盐标准物质,并检验其均匀性和稳定性。方法采用中压快速纯化制备系统分离纯化海洛因样品得到二乙酰吗啡盐酸盐,确认其结构后,采用统计学方法进行均匀性检验和稳定性检验。结果二乙酰吗啡盐酸盐标准物质含有0.88个结晶水,其瓶间不均匀性产生的标准不确定度为0.29%,短期和长期稳定性的标准不确定度分别为0.04%和0.46%。结论研制的二乙酰吗啡盐酸盐标准物质均匀性和稳定性良好。

关键词: 二乙酰吗啡盐酸盐; 标准物质; 均匀性; 稳定性

中图分类号:DF795.1 文献标志码:A 文章编号:1008-3650(2013)04-0020-05

Preparation and characterization of reference material of diacetylmorphine hydrochloride(1)—homogeneity

FENG Chao, BAI Yan-ping

National Drug Laboratory, Drug Intelligence and Forensic Center, Beijing 100193, China

Abstract

Objective To prepare diacetylmorphine hydrochloride reference material, and test its homogeneity and stability.Methods Diacetylmorphine hydrochloride was separated from heroin samples and purified with moderate pressure liquid chromatogram. Then homogeneity and stability test were performed with statistical methods.Results 0.88 crystal water was found in each diacetylmorphine hydrochloride molecule. The standard uncertainty due to inhomogeneity between bottles was 0.29%, and the standard uncertainties of short- and long-term stability was 0.04% and 0.46%, respectively.Conclusion The homogeneity and stability of diacetylmorphine hydrochloride reference material was satisfied.

Keyword: diamorphine hydrochloride; reference material; homogeneity; stability

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二乙酰吗啡(C₂₁H₂₃NO₅, Diacetylmorphine), 俗称海洛因, 通常以其盐酸盐水合物的形式存在^[1], 且不同批次的二乙酰吗啡盐酸盐中结晶水的含量不尽相同^[2]。根据国家毒品实验室对2010~2012年全国各地缴获的海洛因样品的分析和统计, 约95%的海洛因样品是二乙酰吗啡盐酸盐。不同盐型二乙酰吗啡的化学结构式如图1所示。

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	图1 二乙酰吗啡碱(A), 二乙酰吗啡盐酸盐(B), 二乙酰吗啡盐酸盐水合物的化学结构式(C)

目前, 海洛因仍是我国危害大、治理难的主要毒品。在涉及海洛因的毒品案件中, 尤其是犯罪嫌疑人可能被判处死刑的海洛因案件, 准确测定所缴获海洛因的纯度, 是司法机关对犯罪嫌疑人定罪量刑的重要依据, 也是我国现行法律法规的客观要求。现阶段, 我国各级公安机关法庭科学实验室主要采用色谱法进行缴获毒品样品的定量分析, 因此高纯度、含量准确标示, 并且具有合理不确定度评定的二乙酰吗啡标准物质, 是对缴获海洛因样品准确定量的基础。

为满足各级公安机关法庭科学实验室开展海洛因缴获样品定量检测和特征分析工作的要求, 国家毒品实验室等单位研制了高纯度的二乙酰吗啡盐酸盐标准物质^[3], 可用于分析检测过程中的实验室质量控制、相关分析仪器的校准、分析方法的确认与评价等工作, 对保证海洛因样品中二乙酰吗啡量值的准确、有效、可靠和互认提供重要的技术保障和必要的量值溯源条件, 报道如下。

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

中压快速纯化制备色谱CHEETAH 200型(天津博纳艾杰尔科技有限公司); 高效液相色谱仪1200型, 配备二极管阵列检测器(DAD), (美国安捷伦公司); 质谱仪:LTQ型线性离子阱质谱(美国热电公司); 卡尔-费休水分仪852 Titrando型(瑞士万通公司); 热重分析仪Pyris 1型(美国铂金-埃尔默公司); 熔点仪M565型(瑞士步祺公司);

傅立叶变换红外光谱仪Spectrum 400型(美国铂金-埃尔默公司);

紫外可见分光光度计TU-1810DSPC型(北京谱析公司); 分析天平XP6型(美国梅特勒-托利多公司); 超纯水机Milli-Q Advantage A10型(美国默克-密理博公司);

二乙酰吗啡盐酸盐标准物质样品(国家毒品实验室);

卡尔-费休试剂:HYDRANANL-Coulomat CQ-K、HYDRANANL- Coulomat AK(德国默克公司); 氘代氯仿(美国Cambridge Isotope Laboratories公司); 正己烷(美国J.T.Baker公司); 乙醇、甲醇、色谱纯(美国Fisher公司)。

1.2 实验方法

1.2.1 标准物质的制备样品准备:用甲醇溶解纯度约为70%的海洛因缴获样品, 配制成浓度0.5g/mL的样品溶液, 按照每克样品2mL乙醇的比例加入乙醇以调整溶液极性;

色谱条件:HILIC Flash色谱柱(填料规格为Venusil HILIC 20~45μ m球型硅胶); 检测波长228nm, 辅助波长215nm; 流动相A 正己烷, B无水乙醇; 梯度洗脱条件见表1:

表1 梯度洗脱条件

后处理:将主峰接收液于旋转蒸发仪下减压浓缩, 再经过重结晶和真空干燥处理后得到高纯度的二乙酰吗啡盐酸盐。

1.2.2 定性分析分别使用质谱法、红外吸收光谱法、紫外吸收光谱法、熔点法、核磁共振氢谱和碳谱法对制备出的二乙酰吗啡盐酸盐进行结构确认。

(1)质谱条件。离子源:电喷雾电离(ESI), 正离子模式; 毛细管温度400℃; 毛细管电压8V; 喷雾电压3.5kV; 套管透镜补偿电压80V; 扫描范围m/z=50-500; 流动相乙腈; 流速0.2mL/min。

(2)傅立叶变换红外光谱条件。衰减全反射模式(ATR), 扫描范围4000~550cm^-1。

(3)核磁共振氢谱/碳谱条件。样品准备:约10mg二乙酰吗啡盐酸盐样品溶于1mL氘代氯仿中; 探头:1H-13C 5mm Z向梯度的反向观察探头; 实验参数:脉冲序列30° , 实验温度300K, 采集时间10s, 延迟时间3s, 扫描范围-0.5ppm~10.5ppm(氢谱)或-10ppm~ 250ppm(碳谱), 扫描次数64次(氢谱)或2048次(碳谱)。

1.2.3 定量分析 (1)高效液相色谱(HPLC)条件。分析方法:面积归一化法; 样品准备:配制成1.0 mg/mL的二乙酰吗啡盐酸盐水溶液; 色谱柱Phenomenex Luna C18, 粒径5μ m, 孔径100 Å , 4.6mm × 250mm; 流动相30mM NH₄Ac水溶液∶ 乙腈=60∶ 40; 流速1mL/min; 检测波长285nm。

(2)热重分析(TGA)条件。升温程序:40℃保持1min, 以40℃/min的升温速率升至120℃, 以100℃/min的升温速率升至900℃, 最后冷却至室温。

1.3 统计学方法

1.3.1 均匀性统计检验采用方差分析法进行标准物质均匀性统计检验, 通过组间方差和组内方差的比较来判断各组测量值之间有无系统性误差。具体地说, 采用F检验法, 从标准物质总体单元中抽取m个单元, 每个单元进行n次测量, 那么有如下的计算公式:

设 $\begin{matrix} {\overset{̅}{x}}_{i} = \frac{\overset{n}{\sum_{j = 1}} x_{ij}}{n} \end{matrix}$ , $\begin{matrix} \bar{\overset{̅}{x}} = \frac{\overset{m}{\sum_{i = 1}} \overset{n}{\sum_{j = 1}} x_{ij}}{mn} = \frac{\overset{m}{\sum_{i = 1}} {\overset{̅}{x}}_{i}}{m} \end{matrix}$ (公式1)

那么, 组间方差和: $\begin{matrix} Q_{1} = \overset{m}{\sum_{i = 1}} n {({\bar{x}}_{i} - \underset{=}{x})}^{2} \end{matrix}$ (公式2)

组内方差和: $\begin{matrix} Q_{2} = \overset{m}{\sum_{i = 1}} \overset{n}{\sum_{j = 1}} {(x_{ij} - {\bar{x}}_{i})}^{2} \end{matrix}$ (公式3)

设组间自由度:ν ₁=m-1 (公式4)

组内自由度:ν ₂=m(n-1) (公式5)

那么, 方法测量的标准偏差:

$\begin{matrix} s_{1}^{2} = \frac{Q_{1}}{v_{1}} \end{matrix}$ , $\begin{matrix} s_{2}^{2} = \frac{Q_{2}}{v_{2}} \end{matrix}$ (公式6)

作统计量F: $\begin{matrix} F = \frac{s_{1}^{2}}{s_{2}^{2}} \end{matrix}$ (公式7)

因此, 统计量F是自由度(ν ₁, ν ₂)的F分布变量。根据自由度(ν ₁, ν ₂)及给定的显著性水平α , 可查得临界F_α值。若F< F_α, 则认为组内与组间无明显差异, 样品是均匀的; 若F≥ F_α, 则怀疑各组间有系统差异, 即样品之间存在差异, 而差异的标准偏差S_H为:

$\begin{matrix} S_{H}^{2} = \frac{1}{n} (S_{1}^{2} - S_{2}^{2}) \end{matrix}$ (公式8)

1.3.2 稳定性统计检验以x代表时间, 以y代表标准物质的特性量值, 拟合一条直线, 那么斜率b₁和截距b₀分别为:

$\begin{matrix} b_{1} = \frac{\overset{n}{\sum_{i = 1}} (x_{i} - \overset{̅}{x}) (Y_{i} - \overset{̅}{Y})}{\overset{n}{\sum_{i = 1}} {(x_{i} - \overset{̅}{x})}^{2}} \end{matrix}$ (公式9)

$\begin{matrix} b_{0} = \overset{̅}{Y} - b_{1} \overset{̅}{X} \end{matrix}$ (公式10)

而直线的标准偏差s²为:

$\begin{matrix} s^{2} = \frac{\overset{n}{\sum_{i = 1}} {(Y_{i} - b_{0} - b_{1} x_{i})}^{2}}{n - 2} \end{matrix}$ (公式11)

直线斜率的不确定度s(b₁)为:

$\begin{matrix} s (b_{1}) = \frac{s}{\sqrt{\overset{n}{\sum_{i = 1}} {(X_{i} - \overset{̅}{X})}^{2}}} \end{matrix}$ (公式12)

2 结果与讨论

2.1 定性分析

(1)质谱(MS)。如图2所示, 在ESI/MS正离子模式下给出准分子离子峰m/z为370.14, 加钠离子峰m/z为392.11, 与二乙酰吗啡的相对分子质量相吻合。

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	图2 二乙酰吗啡盐酸盐的ESI-MS谱图

(2)红外吸收光谱(IR)。二乙酰吗啡盐酸盐的红外吸收峰主要有1758、1736、1445、1368、1236、1216、1177、1032、911 cm^-1等, 与文献值相符^{[1, 4]}。

(3)紫外吸收光谱(UV)。在甲醇溶液中, 二乙酰吗啡盐酸盐样品的最大吸收波长为281 nm, 与文献值(279nm)相符^[1]。

(4)熔点(MP)。二乙酰吗啡盐酸盐样品的熔点为241.7~243.6℃, 与文献值(243~244℃)相符^[5]。

(5)核磁共振氢谱(¹H-NMR)/碳谱(¹³C-NMR)。二乙酰吗啡盐酸盐样品在核磁共振氢谱和碳谱中的化学位移及其归属与二乙酰吗啡分子结构相符。

综上所述, 纯化制备得到的物质的MS、IR、UV、MP、¹H-NMR和¹³C-NMR数据与文献报道的二乙酰吗啡盐酸盐的相关数据一致, 证明此物质为二乙酰吗啡盐酸盐。

2.2 水分分析

经卡尔费休滴定法(库伦法)分析, 二乙酰吗啡盐酸盐标准物质中水分的质量百分含量为3.73%(见表2)。

表2 二乙酰吗啡盐酸盐标准物质样品水分含量的测定结果

为验证表2结果并确定所含水分的性质, 对二乙酰吗啡盐酸盐标准物质进行热重分析。如图3所示, 当温度升高至120℃时, 样品失重约4.4%, 说明所含水分为结晶水而非吸附水; 考虑到样品中残留有挥发性有机溶剂^[6], 该数据与卡尔费休滴定法测定的结果相符合。根据二乙酰吗啡盐酸盐和水的相对分子质量, 结合水分含量的测定结果, 可以确定该标准物质为二乙酰吗啡盐酸盐水合物, 含有0.88个结晶水, 因此其实际的分子式为C₂₁H₂₃NO₅· HCl· 0.88H₂O。

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	图3 二乙酰吗啡盐酸盐样品的热重分析图

需要指出的是, 制备出的不同批次的二乙酰吗啡盐酸盐标准物质中结晶水的数目并不相同。因此, 标准物质生产者在给某个批次的二乙酰吗啡盐酸盐标准物质进行定值时, 必须精确测定其水分含量, 并在标准物质证书中明确指出纯度值是以其盐酸盐、盐酸盐一水合物还是盐酸盐部分水合物为标准。用户在使用二乙酰吗啡盐酸盐标准物质进行海洛因样品的定量分析时, 也应仔细查阅证书, 使用正确的分子式和相应的纯度, 并在鉴定报告中指出定量分析结果是以何种分子形式的二乙酰吗啡的百分含量来表示海洛因样品的纯度。

2.3 均匀性检验

对制备得到的二乙酰吗啡盐酸盐标准物质, 通过高效液相色谱法进行纯度确认和均匀性初检, 经确认和初检合格后, 采用茶色玻璃瓶进行分装, 规格为25mg/瓶, 共分装1000瓶。

根据均匀性检验程序^[7]对已经分装的二乙酰吗啡盐酸盐标准物质进行瓶间均匀性检验。利用随机数表, 从已编号的样品瓶中随机抽取15瓶, 采用HPLC法对每瓶样品重复测定2个样, 进行瓶间均匀性检验, 结果见表3。

表3 二乙酰吗啡盐酸盐标准物质样品瓶间均匀性检验数据

瓶号	二乙酰吗啡盐酸盐含量(%)
	样品1	样品2	$\begin{matrix} \overset{̅}{x} \end{matrix}$
1	99.94	99.70	99.82
2	99.01	98.72	98.86
3	98.85	99.40	99.13
4	98.33	100.20	99.26
5	100.19	98.62	99.40
6	99.68	99.59	99.64
7	98.76	99.52	99.14
8	99.58	98.68	99.00
9	99.01	98.37	98.69
10	100.25	98.74	99.50
11	99.87	100.20	100.04
12	98.33	98.96	98.64
13	98.78	99.54	99.16
14	98.43	100.07	99.25
15	98.48	98.37	98.42
$\begin{matrix} \bar{\overset{̅}{x}} \end{matrix}$	99.21
RSD (%)	0.44

注:HPLC纯度是样品中二乙酰吗啡盐酸盐水合物(即C₂₁H₂₃NO₅· HCl· 0.728H₂O)的百分含量

表3 二乙酰吗啡盐酸盐标准物质样品瓶间均匀性检验数据

根据公式1至7, 由表3数据计算得到二乙酰吗啡盐酸盐标准物质的瓶间均匀性统计结果(见表4)。F值小于F_0.05, 显示二乙酰吗啡盐酸盐标准物质的瓶间均匀性良好。

表4 二乙酰吗啡盐酸盐标准物质样品的瓶间均匀性统计结果

$\begin{matrix} S_{1}^{2} \end{matrix}$	$\begin{matrix} S_{2}^{2} \end{matrix}$	Q₁	Q₂	F值	F_0.05 (查表)	结论
3.85× 10^-5	4.73× 10^-5	0.00054	0.00071	0.81	2.42	均匀
				ν ₁=14	ν ₂=15	N=30

表4 二乙酰吗啡盐酸盐标准物质样品的瓶间均匀性统计结果

如表4所示, 由于用于均匀性检验的HPLC方法的不重复性造成 $\begin{matrix} s_{1}^{2} \end{matrix}$ < $\begin{matrix} s_{2}^{2} \end{matrix}$ , 因此均匀性产生的标准偏差可表示为:

$\begin{matrix} S_{H} = \sqrt{\frac{S_{2}^{2}}{n}} \times \sqrt[4]{\frac{2}{v_{2}}} \end{matrix}$ (公式13)

因此, 通过表4数据计算, 由二乙酰吗啡盐酸盐标准物质瓶间不均匀性产生的标准不确定度u_H=S_H=0.29%。

2.4 稳定性检验

2.4.1 短期稳定性检验对分装后的二乙酰吗啡盐酸盐标准物质, 在45℃下保存。依稳定性检验程序^[7]进行考察, 随机抽取样品6瓶, 在放置0、1、3、8、15、24天后, 采用高效液相色谱法进行短期稳定性检验, 结果见图3。

如图4所示, 根据公式9至12计算得到, 二乙酰吗啡盐酸盐标准物质短期稳定性拟合直线的斜率b₁=-4.8× 10^-5, 斜率的不确定度s(b₁)=0.0018%。对于自由度为4和p=0.95(95%置信水平)的学生分布, t因子t_{0.95, 4}等于2.78。因此 $\begin{matrix} |b_{1}| \end{matrix}$ < t_{0.95, 4}× s(b₁), 即斜率不显著, 说明二乙酰吗啡盐酸盐标准物质在45℃条件下的短期稳定性无显著性变化。由短期稳定性产生的不确定度为:

u_sts=s(b₁) × t=0.0018% × 24=0.04%

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	图4 二乙酰吗啡盐酸盐标准物质样品短期稳定性检验曲线

2.4.2 长期稳定性检验对分装后的二乙酰吗啡盐酸盐标准物质, 室温、避光、干燥条件下保存。依稳定性检验程序^[7]进行检验, 随机抽取样品6瓶, 在放置0个月、第1个月、第3个月、第6个月、第12个月后, 采用高效液相色谱法进行长期稳定性检验, 结果见图5。采用特性量值随时间变化曲线来判断是否具有单方向变化趋势。

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	图5 二乙酰吗啡盐酸盐标准物质样品长期稳定性检验曲线

如图5所示, 根据公式9和12计算得到, 二乙酰吗啡盐酸盐标准物质长期稳定性拟合直线的斜率b₁=-3.34× 10^-4, 斜率的不确定度s(b₁)=0.019%。对于自由度为3和p=0.95(95%置信水平)的学生分布, t因子t_{0.95, 3}等于3.18。因此 $\begin{matrix} |b_{1}| \end{matrix}$ < t_{0.95, 3}× s(b₁), 即斜率不显著, 说明二乙酰吗啡盐酸盐标准物质在12个月内的长期稳定性无显著性变化。根据长期稳定性检验结果, 将该标准物质的有效期延长至24个月^[8], 则24个月保存期限产生的不确定度为:

u_lts=s(b₁) × t=0.019%× 24=0.46%

综上所述, 本工作研制的二乙酰吗啡盐酸盐标准物质是国内外推出的首批二乙酰吗啡盐酸盐标准物质, 填补了国内外相关标准物质研制的空白。本标准物质制备量为1000单元, 均匀性和稳定性统计检验的结果表明, 本标准物质均匀性良好, 稳定期至少12个月。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献

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... 二乙酰吗啡(C₂₁H₂₃NO₅,Diacetylmorphine),俗称海洛因,通常以其盐酸盐水合物的形式存在^[1],且不同批次的二乙酰吗啡盐酸盐中结晶水的含量不尽相同^[2] ...

... 二乙酰吗啡盐酸盐的红外吸收峰主要有1758、1736、1445、1368、1236、1216、1177、1032、911 cm^-1等,与文献值相符^[1,4] ...

... 在甲醇溶液中,二乙酰吗啡盐酸盐样品的最大吸收波长为281 nm,与文献值(279nm)相符^[1] ...

2005

0.0

冯超, 白燕平, 王洪宇, 等. 二乙酰吗啡盐酸盐标准物质的制备方法, 国家发明专利201110428554. 8, 2011.

本发明公开了一种二乙酰吗啡盐酸盐标准物质的制备方法，步骤为：配制二乙酰吗啡样品的甲醇溶液，加入乙醇调整溶液极性；经过中压制备系统制备纯化，色谱条件为：色谱柱的填料为氨基键合硅胶填料，检测波长228nm，辅助波长215nm，流动相：A为色谱纯正己烷、B为色谱纯乙醇，梯度洗脱；将制备得到的主峰接收液于旋转蒸发仪于30-55℃下、减压浓缩得到二乙酰吗啡盐酸盐标准物质，氮气环境下保存，检测其纯度。本发明的方法可减少二乙酰吗啡在空气中的暴露，从而避免二乙酰吗啡水解变质，制备得到99％以上高纯度的二乙酰吗啡盐酸盐标准物质；制备时间短、色谱柱可重复利用；工艺简单成本低，操作安全的优点。

... 为满足各级公安机关法庭科学实验室开展海洛因缴获样品定量检测和特征分析工作的要求,国家毒品实验室等单位研制了高纯度的二乙酰吗啡盐酸盐标准物质^[3],可用于分析检测过程中的实验室质量控制、相关分析仪器的校准、分析方法的确认与评价等工作,对保证海洛因样品中二乙酰吗啡量值的准确、有效、可靠和互认提供重要的技术保障和必要的量值溯源条件,报道如下 ...

2010

0.0

钱振华, 张春水. 海洛因盐型检验研究进展[J]. 刑事技术, 2010(4): 33-36.

本文综述了海洛因毒品不同存在形态的基本性质,对海洛因毒品进行盐型检验的必要性以及近年来国内外对于海洛因盐型检验的基本情况和研究进展.

... 二乙酰吗啡盐酸盐的红外吸收峰主要有1758、1736、1445、1368、1236、1216、1177、1032、911 cm^-1等,与文献值相符^[1,4] ...

1989

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... 6℃,与文献值(243~244℃)相符^[5] ...

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... 考虑到样品中残留有挥发性有机溶剂^[6],该数据与卡尔费休滴定法测定的结果相符合 ...

2010

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... 根据均匀性检验程序^[7]对已经分装的二乙酰吗啡盐酸盐标准物质进行瓶间均匀性检验 ...

... 依稳定性检验程序^[7]进行考察,随机抽取样品6瓶,在放置0、1、3、8、15、24天后,采用高效液相色谱法进行短期稳定性检验,结果见图3 ...

... 依稳定性检验程序^[7]进行检验,随机抽取样品6瓶,在放置0个月、第1个月、第3个月、第6个月、第12个月后,采用高效液相色谱法进行长期稳定性检验,结果见图5 ...

2012

0.0

... 根据长期稳定性检验结果,将该标准物质的有效期延长至24个月^[8],则24个月保存期限产生的不确定度为: ...